¿Menos tóxico?: Nuevo medicamento contra el cáncer

El tratamiento experimental llamado T-DM1 contra el cáncer avanzado de mama permite aumentar el nivel de supervivencia, según un estudio clínico presentado en EE.UU.

A Fern Saitowitz le controlaron el cáncer de mama avanzado durante casi un año con el medicamento Herceptín y un agente tóxico de la quimioterapia. Sin embargo, se le cayó el cabello, las uñas de los dedos se le pusieron negras y estaba fatigada constantemente.

Cambió a un tratamiento experimental, que también consistía de Herceptín y un agente de quimioterapia. Solo que en esta ocasión, ambos fármacos iban unidos, con lo que se mantenía inactivo al agente tóxico hasta que el Herceptín lo transportaba hasta el tumor. Desaparecieron los efectos secundarios, menos la náusea temporal y algunos calambres musculares. “Puedo llevar una vida normal”, dijo Saitowitz, de 47 años y madre de dos hijos, en Los Ángeles. “No he perdido el cabello”.

El tratamiento experimental, llamado T-DM1, es un precursor de una nueva clase de fármacos contra el cáncer que podrían ser más efectivos y menos tóxicos que muchos de los tratamientos existentes.

Al utilizar los anticuerpos para transportar las cargas explosivas hasta las células cancerosas, en tanto que no afecta a la mayoría de las células sanas, los narcóticos son un paso adelante hacia las “balas de plata” contra el cáncer que primero imaginó Paul Ehrlich, un alemán laureado con el Nobel, hace unos 100 años. “Es casi como si estuviéramos cubriendo a la quimioterapia”, dijo la doctora Edith Pérez, una especialista en cáncer de mama en la Clínica Mayo en Florida.

Se aprobó en agosto pasado una de esas drogas, Adcetris, desarrollada por Seattle Genetics, para tratar el linfoma de Hodgkin y otro cáncer poco frecuente. El T-DM1, desarrollado por Genentech, podría llegar al mercado el año entrante.

Numerosas compañías, grandes y pequeñas, buscan estos tratamientos, conocidos de diversas formas, como fármacos de anticuerpos conjugados, anticuerpos armados o anticuerpos empoderados.

“No creo que haya farmacéuticas grandes o de tamaño medio a las que les interese el cáncer que no tengan un programa o no se afanen en elaborar uno”, dijo Stephen Evans-Freke, gerente de administración y socio de Celtic Therapeutics, una firma de inversiones que comprometió hace poco $ 50 millones para crear una nueva compañía, ADC Therapeutics, para desarrollar fármacos de anticuerpos conjugados.

Las pruebas

Se están realizando las pruebas clínicas de unas 25 de esas drogas de una diversidad de compañías, según Alain Beck, un investigador farmacéutico francés que registra muy de cerca al campo. Tan solo Genentech tiene ocho en pruebas clínicas además del T-DM1, y otras 17 en las primeras etapas de desarrollo.

En muchos de los fármacos se utiliza la tecnología ya sea de Seattle Genetics, con sede en Bothell, Washington, o de ImmunoGen de Waltham, Massachusetts, la cual proporcionó la toxina y el enlazador para el T-DM1.

Los anticuerpos armados no funcionan en todos los pacientes y no están totalmente libres de efectos secundarios. El T-DM1, por ejemplo, puede provocar que bajen los niveles de plaquetas. También es factible que los fármacos sean caros. El Adcetris cuesta más de $ 100 mil para el típico tratamiento.

Las drogas biotecnológicas llamadas anticuerpos monoclonales, como Herceptín, Rituxan y Erbitux, ya son pilares principales en lo que se denomina terapia selectiva contra el cáncer. Estas moléculas hechas en el laboratorio imitan a los anticuerpos que produce el sistema inmunitario de una persona para combatir la infección. Sin embargo, en lugar de atacar a los patógenos, se van contra proteínas específicas en la superficie de las células cancerosas.

Sin embargo, los anticuerpos por sí mismos tienen una capacidad limitada para eliminar tumores. Así es que a menudo se administran con drogas para quimioterapia que sí lo hacen, las que causan los efectos secundarios porque también pueden atacar a las células sanas.

El nuevo enfoque enlaza químicamente una toxina al anticuerpo, incrementando su poder para eliminar mientras reduce la necesidad de administrar drogas tóxicas por separado. Luego de que un anticuerpo se adhiere a una célula cancerosa, se mete allí como un caballo de Troya, y libera la toxina.

Aunque a veces se equipara a los anticuerpos armados con un misil guiado con cabeza nuclear tóxica, en realidad, no pueden guiarse solos hacia los tumores. Más bien, flotan en la sangre, tropezando con diversas células. Pero solo se adhieren aquellas con la proteína seleccionada.

“Son como minas marinas flotantes”, comentó K. Dane Wittrup, un profesor de ingeniería química y biológica en el Instituto Tecnológico de Massachusetts. “Pero cuando terminan en un puerto en particular, explotan”. En realidad, menos de uno por ciento de la droga llega al tumor, estimó.

Resultados

El anticuerpo usado en Adcetris, que se enlaza a una proteína de las células malignas, llamadas CD30, tuvo poco efecto en el cáncer cuando se probó solo, incluso en dosis 20 veces más altas que las que se usan ahora. Sin embargo, cuando se enlazó a una toxina, redujo los tumores del linfoma de Hodgkin en 75 por ciento.

A Aimee Blaine, una ingeniera petrolera de Bakersfield, California, quien padece linfoma de Hodgkin desde el 2004, prácticamente ya no le quedaban opciones después de que la quimioterapia tradicional y un trasplante de células madre no curaron la enfermedad.

No obstante, cuatro días después de tomar el Adcetris en una prueba clínica, desapareció la comezón insoportable que acompañaba a su enfermedad, contó. Al final, lo mismo pasó con el cáncer. Al parecer, Blaine, de 40 años, ya no lo tiene desde su última dosis en enero del 2011 y acaba de retornar a trabajar por primera vez en siete años.

Como el Herceptín, el T-DM1 se enlaza a lo que se conoce como proteína HER2, y el objetivo es tratar solo aproximadamente 20 por ciento de los casos de cáncer de mama, caracterizados por una abundancia de dicha proteína.

En una prueba con 137 mujeres, incluida Saitowitz, el T-DM1 demostró ser tanto más efectivo como menos tóxico que una combinación de Herceptín y docetaxel, la droga para la quimioterapia, como tratamiento inicial para el cáncer metastásico de seno.

En las que recibieron T-DM1, pasó un promedio de 14.2 meses antes de que empeorara su enfermedad, en comparación con 9.2 meses en las que recibieron la combinación de dos fármacos. No obstante, solo 46 por ciento de las pacientes de T-DM1 padecieron un efecto secundario grave, la mitad de la proporción del otro grupo.

En el primer anticuerpo armado que llegó al mercado, el Mylotarg, la toxina a veces salía del anticuerpo antes de tiempo, causando efectos secundarios. Aprobado en el 2000 para tratar la leucemia mieloide aguda, Pfizer, el fabricante, sacó del mercado al Mylotarg en el 2010, después de que estudios mostraron que no prolongaba la vida y presentaba problemas de seguridad.

Desde entonces, se han aprobado dos anticuerpos vinculados a isótopos radiactivos para tratar linfomas no de Hodgkin: Bexxar, de GlaxoSmithKline, y Zevalin de Spectrum Pharmaceuticals. Aunque efectivos, es más engorroso utilizar estos fármacos que los anticuerpos enlazados a toxinas químicas.

Toxinas más potentes

Los investigadores trataron primero de usar drogas existentes para quimioterapia como cargas explosivas, pero sencillamente no eran suficientemente tóxicas. Ello se debe a que llega menos de la droga al tumor cuando la transporta un anticuerpo que cuando la inunda sola al organismo.

Seattle Genetics e ImmunoGen usan toxinas cientos de veces más potentes que el típico agente en la quimioterapia, son demasiado tóxicas para administrarlas solas.

Ha resultado mucho más difícil desarrollar los enlazadores ya que deben conservar adherida la toxina al anticuerpo mientras están en el torrente sanguíneo, pero liberarla en la célula cancerosa.